研究新知

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一、研究新知

  • 2013年生醫領域諾貝爾得獎者研究內容簡介

    (資料轉載於國科會生物處生命科學論壇第二期電子報)

    根據諾貝爾獎委員會網站消息,2013諾貝爾生醫獎於台北時間7日17時30分揭曉:James E. Rothman,Randy W. Schekman 與Thomas C. Südhof 三人分享2013年諾貝爾生醫獎(The 2013 Nobel Prize in Physiology or Medicine)。獲獎理由是“發現細胞內的主要運輸系統——囊泡運輸的 調節機制”("for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells" )。
    2013年諾貝爾生醫獎授予了三位解開細胞如何組織其 運輸系統之謎的科學家。每個細胞如同一座工廠,製造和輸出著各類分子比如胰島素產生後釋放到血液中,而被稱為神經傳遞素的化學信號則通過一個神經細胞傳遞 到另外一個神經細胞。這些分子都被運輸到細胞周圍的被稱為囊泡的小“包裹”中。這次獲獎的三位科學家解開了調控運輸物在正確時間投遞到細胞中正確位置的分 子原理。
    Randy Schekman 發現了囊泡傳輸所需的一組基因;James Rothman 闡明了囊泡是如何與目標融合併傳遞的蛋白質機器;Thomas Südhof則揭示了信號是如何引導囊泡精確釋放被運輸物的。
    通過研究,Rothman, Schekman 和Südhof 揭開了細胞物質運輸和投遞的精確控制系統的面紗。該系統的失調會帶來有害影響,並可導致諸如神經學疾病、糖尿病和免疫學疾病等的發生。
    細胞內物質輸運是如何實現的?
    正如在一個繁忙的大型港口,你必須要有一套體制來確保 你的貨物會在規定的時間被配送到規定的位置,細胞也是一樣。細胞內有各種複雜的細胞器,它們面臨的問題是相似的:細胞會產生出各種不同的分子,如荷爾蒙, 神經傳遞素,細胞活素以及酶,它們必須被傳遞至細胞內不同的位置上,或者需要被精確地在正確的時間轉運至細胞外部。在這一過程中,時間和地點的正確是最關 鍵的。這就要依賴於囊泡的作用,這是一些微小的小泡結構,外部有膜包裹,它們負責在各細胞器之間運輸細胞內部的“貨物”,或是通過與細胞膜的融合從而向細 胞外部釋放細胞內產生的物質。這一機制至關重要,如它控制著神經傳遞素的傳遞,後者是激發生物體神經系統反應的觸發開關;又或者在新陳代謝方面,它控制著 荷爾蒙的分配傳遞。那麼這些囊泡結構究竟是如何能確保運輸的時間和地點正確性的呢?
    交通堵塞背後的基因控制機制
    早在上世紀的1970年代,Randy Schekman便被細胞如何調節其內部輸運機制深深吸引並投身此項研究,並試圖利用酵母菌作為模型樣本來研究其背後的基因機制。在基因篩選中,他找到一 些顯示出輸運機制缺陷的酵母菌細胞,其表現就像是一個缺乏指揮協調而一片混亂的公共交通系統,其內部囊泡堆積在細胞內的部分區域。他發現造成這種囊泡發生 “交通堵塞”的原因是基因層面的,並據此順藤摸瓜找到了其背後的基因機制。他找到了3組不同的基因對這一細胞運輸機制產生作用,從而改變並大大加深了我們 對細胞如何規範其內部輸運系統的認識。
    精確對接
    James Rothman同樣對細胞輸運機制感到好奇。在上世界80~90年代期間,Rothman正開展對哺乳動物細胞囊泡輸運機制的研究,他發現一種蛋白質可以 讓囊泡實現與其目標細胞膜的對接和融合。在融合過程中,囊泡上的蛋白質和細胞膜上的蛋白質相互結合,就像分開的拉鍊相互咬合一樣。這類蛋白質有很多種,並 且只有當合適的配對出現時才會發生融合,這就確保了“貨物”只會被運輸到設定的位置上而不會出現錯誤。這一機制不管是在內部細胞器之間的運輸,還是向外的 運輸過程中都會起作用。
    隨後的研究發現,Schekman在酵母菌細胞內所發現的部分基因正是產生Rothman在哺乳動物細胞內發現的蛋白質的背後機制,這揭示了一項細胞輸運體系內古老的進化起源。至此,這兩位科學家的研究工作描繪了細胞輸運體系的關鍵環節。
    時間就是一切
    Thomas Südhof對大腦內神經細胞是如何相互之間進行溝通感興趣。這種傳遞信息的物質被稱為神經傳遞素,這種特殊分子正是由囊泡負責運輸至神經細胞的細胞膜上 並藉助融合機制向外釋放的。這正是Rothman 和Schekman所發現的機制。然而這些囊泡只有在其所在的神經細胞向其“鄰居”發送信號之後才會被允許釋放它們運載的“貨物”。這種精確的時機把握究 竟是如何實現的?
    科學家們此前便已經知道鈣離子參與了這一過程,在上世 紀90年代,Südhof便開始在神經細胞中尋找對鈣離子敏感的蛋白質。最終他識別出一種分子機制,其會對注入的鈣離子做出反應,並控制鄰近的蛋白質迅速 讓囊泡與神經細胞的外部細胞膜相結合。於是“拉鍊”打開了,信號物質被釋放出去。Südhof的發現解釋了這種細胞傳輸的時間精確性是如何實現的,以及囊 泡中的物質是如何實現受控地釋放。
    囊泡輸運機制與疾病過程
    今年的3位諾獎獲獎科學家發現了細胞生理學過程中的一 項關鍵過程。他們的工作揭示了細胞內部和外部的輸運體係是如何達成時間與位置上的精確性的。在細胞中,不管是酵母菌還是人類,不管高等生物還是低等生物, 它們體內的囊泡輸運以及細胞膜融合機制都遵循相同的基本原理。這一體係對於一系列的生理過程而言都至關重要,從大腦信號的傳遞,到荷爾蒙的釋放,再到免疫 細胞活素。但當發生疾病時,細胞內的囊泡輸運機制會出現問題,這當中包括一些神經系統和免疫系統疾病。離開這一堪稱完美的控制機制,細胞將陷於混亂。
    獲獎者簡介
    James E. Rothman:1950 年出生於美國馬薩諸塞州Haverhill,他於1976年在哈佛大學醫學院獲得博士學位,隨後在麻省理工學院做博士後研究工作。1978年 Rothman前往加州的斯坦福大學,並在那裡開始進行針對細胞囊泡的研究工作。Rothman還曾經在普林斯頓大學以及紀念斯隆-凱特林癌症研究所和哥 倫比亞大學工作過。2008年,他開始在耶魯大學任職,目前是耶魯大學細胞生物學系系主任和教授。
    Randy W. Schekman:1948 年生於美國明尼蘇達州St Paul,曾先後在加州大學洛杉磯分校以及史丹佛大學求學,並於1974年獲得博士學位,指導老師為Arthur Kornberg,後者是1959年度諾貝爾獎獲得者。1976年,Schekman前往加州大學伯克利分校任職,目前他仍然是該校分子與細胞生物學系教 授。同時Schekman也是霍華德休斯醫學研究所研究員。
    Thomas C. Südhof:1955 年生於德國哥廷根。他在哥廷根大學求學並於1982年獲得碩士學位,同年獲得該校神經化學博士學位。1983年他前往美國達拉斯的德州大學西南醫學研究中 心開展博士後研究,其導師是Michael Brown和Joseph Goldstein,他們是1985年度諾貝爾生醫獎得主。Südhof在1991年成為霍華德休斯醫學研究所研究員,並在2008年開始擔任史丹佛大學 分子與細胞生理學教授。
    James E. Rothman與 Randy W. Schekman曾榮獲2009年度湯森路透“引文桂冠”;Thomas C. Südhof 則剛榮獲了2013年度的拉斯克基礎醫學獎。湯森路透“引文桂冠”以及拉斯克基礎醫學獎是公認的諾獎風向標,今年再次驗證!詳細資料如網址:http://bioforum.tw/modules/tadnews/index.php?nsn=577

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