二、論文與研究分享

（一）論文

題目：
MRE11蛋白質在乳癌疾病之細胞增生、腫瘤侵犯和去氧核糖核酸修復的角色
Tumor Invasion, and DNA Repair in Breast Cancer
（高雄醫學大學袁行修教授提供摘要）

作者：S-S Yuan*（Correspondence）, M-F Hou, Y-C Hsieh, C-Y Huang, Y-C Lee, Y-J Chen, S Lo. J Natl Cancer Inst,104(19):1485-502, 2012. (IF=13.757, 6/194)

背景: 過去的研究發現MRE11蛋白質在DNA雙股螺旋修復、複製及端粒的穩定中扮演重要的角色，除此之外許多的研究中也指出MRE11的表現和癌症產生有關。因此在本篇研究中，我們主要針對MRE11在臨床上或是基礎研究上所扮演的角色進行探討。

方法:本實驗藉由免疫組織化學染色法研究254名侵襲性腺管乳癌病患MRE11的表現量，並藉由比例風險迴歸的模型(Cox proportional hazard regression)及估計存活函數(Kaplan-Meier survival curve)探討MRE11表現與臨床病理學特徵及存活率之間的關係。利用加強(overexpression)及抑制(knockdown) MRE11的表現量探討MRE11對MCF-7 及MDAMB-231乳癌細胞之細胞增生性、侵略性及抗放射線的影響及其調控機轉。此外，本實驗也利用異種移植模式(n=8)探討MRE11在動物體對腫瘤形成的影響(所有實驗統計均使用雙邊檢定法統計)。

結果: 在臨床上可發現到254個組織樣本中，69.3%高度表現MRE11的樣本比起30.7% MRE11低表現量樣本呈現顯著的惡性癌症的特徵(例如，第三、四期的存活率比起第一期差)。在乳癌細胞實驗中發現，過度表現的MRE11主要藉由STAT3促進細胞增生、細胞週期調控及侵略性和移動性，此外也增加DNA修復及抑制細胞凋亡的能力，進而造成抗輻射線的效果。在異種移植小鼠上(n=8)則可觀察到較大的腫瘤生成(在第八周時，MCF-7腫瘤平均為280.4 mm3，95% 信賴區間為62.4 mm3到498.4 mm3，而在MRE11過度表現的腫瘤大小平均為631.0 mm3，95%信賴區間為296.9到965.0 mm3，P=0.043)。

結論: 高度表現的MRE11呈現較惡性的腫瘤特徵，因此MRE11可能為一種新的致癌蛋白並有機會成為為乳癌治療提供嶄新的治療切入點。

題目：
LC3 轉殖基因可增加敗血症小鼠的細胞自嗜清除能力進而改善存活率並降低肺臟損傷
Lc3 over-expression improves survival and attenuates lung injury through increasing autophagosomal clearance in septic mice.
(高雄醫學大學袁行修教授提供摘要)

作者：Lo S, Yuan SS, Hsu C, Cheng YJ, Chang YF, Hsueh HW, Lee PH, Hsieh YC. Annals of surgery. 257(2):352-363, 2013 (Impact factor: 7.492, Ranking: 0.5% (1/198) in subject of Surgery)

目的:　釐清細胞自嗜現象在敗血症造成的肺臟損傷中扮演的角色。

背景：細胞自嗜現象在敗血症導致的肺臟損傷中所扮演的保護或適應不良角色目前仍未釐清，由於目前缺乏已知的細胞自嗜過程，科學家利用新方法來評估自嗜小體與溶小體融合形成。

方法：首先藉由盲腸結紮穿刺(CLP)誘導小鼠產生敗血症，再由抑制劑調控其細胞自嗜過程的路徑。綠色螢光蛋白結合輕鏈(LC-3)轉殖基因小鼠則被用來進一步探討細胞自嗜所扮演的角色。

結果：在盲腸結紮穿刺(CLP)處理24小時後，細胞自嗜蛋白LC3-II會逐漸堆積在肺臟，然而LC-3基因表現會在24小時後回到基準值。此外，自嗜小體與溶小體的融合在盲腸結紮穿刺(CLP)處理後的8到24小時會有明顯的降低，這顯示說細胞自嗜現象是明顯受損的，而非促進敗血症小鼠的細胞自嗜現象。相對的，過度表現LC-3蛋白增加細胞自嗜的清除，並提高了小鼠的存活率。這樣的保護機制可以觀察到降低的细胞死亡數、減輕的發炎反應、減少的嗜中性球聚集和白蛋白的滲漏及水腫的形成。然而，藉由baﬁlomycin A1阻斷自噬溶酶体融合也中止了細胞自嗜對轉殖基因小鼠的保護作用。這樣的結果顯示出LC3轉殖基因可能藉由提升自嗜小體的清除能力進而減弱敗血症所造成的肺臟損傷或發炎反應。

結論：細胞自嗜現象在敗血症所導致的肺損傷中扮演正向的角色。然而過度的細胞自嗜小體的堆積可能會在敗血症後期造成急性肺損傷。

（二）研究分享

題目：
私校研發特色計劃-探究環境荷爾蒙對乳癌的致病機轉及尋求預防或治療對策
（高雄醫學大學蔡英美主任提供摘要）

很幸運地我們的整合計劃通過私校研發特色計劃，這計劃集合了公衛系王姿乃教授、醫研所許雅玲副教授、生技系邱建智副教授、生技系梁世欣助理教授及臨床醫師蔡英美教授，分別依個人專長撰寫成此計劃 ”探究環境荷爾蒙對乳癌的致病機轉及尋求預防或治療對策”。

環境荷爾蒙在日常生活中已有廣泛之使用，也進入到我們的食物鏈中，暴露途徑相當廣，包括食物、藥物、職業及胎兒暴露等。常見的環境荷爾蒙包括鄰苯二甲酸酯類、雙酚A(BPA)及壬基酚(NP)等，皆是普遍存在環境中的環境荷爾蒙，往往經由皮膚或食物的接觸進入到體內，並破壞內分泌的結構來影響人體健康。因此，徹底了解環境荷爾蒙鄰苯二甲酸酯類、雙酚A(BPA)及壬基酚(NP)影響乳癌表觀基因及其微環境的關係，將有助於了解乳癌成因及發展有效預防或治療策略。

子題一: 環境荷爾蒙對抗藥性基因的研究與抑制乳癌生長拮抗劑的開發

子題二: 環境賀爾蒙誘發乳癌微環境惡化機制之探討及拮抗劑之研發

子題三: 以斑馬魚模型模擬環境荷爾蒙對乳癌細胞的轉移造成影響

子題四: 環境荷爾蒙對乳癌之毒物表基因體學及蛋白質體學與預後研究

本計畫將完整探討環境荷爾蒙對於乳癌癌化之分子機制、有效拮抗劑的開發，以及公共衛生學專家建立有效的暴露風險評估，最終達到對環境荷爾蒙致癌的事先防範及事後早期診斷和治療。

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論文研究與分享

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