二、論文分享
Inhibition of ATR-Dependent Signaling by Protoapigenone and Its Derivative Sensitizes Cancer Cells to Interstrand Cross-link-Generating Agents In Vitro and In Vivo （王惠君助理教授提供摘要）
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS 11(7)1443-1453 JUL2012（IF=5.226）
作者：Wang, HC; Lee, AYL; Chou, WC; Wu, CC; Tseng, CN; Liu, KYT; Lin, WL; Chang, FR;Chuang, DW; Hunyadi, A; Wu, YCDNA損傷藥物是目前腫瘤治療的第一線藥物，這類藥物可以很快的活化ATM和ATR磷酸激酶進而活化其下游的兩個磷酸激酶Chk1和Chk2，這一系列的活化反應即稱為DNA損傷反應，細胞啟動這機制透過停止細胞周期、修復損傷、和讓損傷細胞死亡，得以維持基因體的完整性。過去研究以藥物抑制ATR活化能在具有p53和ATM缺失的腫瘤中造成合成致死效應 (synthetic lethal effect)，顯示這個抑制策略可以改善DNA損傷藥物的敏感性。本篇研究發現天然物protoapigenone (WYC02)和其合成衍生物WYC0209對於多種腫瘤細胞株都有毒殺作用；WYC02會造成有絲分裂CHO細胞之染色體異常，但卻沒有像其他致突劑有引起明顯的DNA損傷反應。更進一步探討後發現，這類化合物反而是抑制DNA損傷反應，WYC02和WYC0209能特異性抑制ATR下游的Chk1和FANCD2活化作用，對Chk2活化沒有影響。藉此作用，低劑量的WYC藥物即能抑制ATR下游相關訊息功能，例如 S/M和G2/M監查點，和DNA雙股斷裂修復功能；除此以外，我們也在細胞培養和小鼠異植腫瘤兩個模式證實，當合併處理cisplatin時，WYC可以增加癌症細胞或腫瘤對引起DNA股內交叉鏈結藥劑 (interstrand cross-link-generating agents) 的敏感性。本研究的結果證實WYC02和WYC0209可以抑制ATR訊息傳遞，特別可以用來針對監查點特別活化的腫瘤，提高因oncogene活化而快速分裂腫瘤的藥物敏感性，或改善腫瘤對於DNA干擾藥物的抗性。