一、研究新知
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GNMT (苷氨酸-氮-甲基轉移酶, glycine N-methyltransferase) 在去毒路徑及肝癌行成所扮演的角色
（陳宜民副校長，顏嘉宏博士摘譯）The Multi-functional roles of GNMT in toxicology and cancer. Toxicol Appl Pharmacol, 266:67-75, 2013.
苷氨酸-氮-甲基轉移酶（EC 2.1.1.20，GNMT）將苷氨酸與SAM催化形成肌氨酸。 GNMT在肝胞質溶膠中是一種豐富的酶，大約是佔了肝臟中0.9％至3％的可溶性蛋白質。GNMT也是一個肝臟中主要的葉酸結合蛋白質，GNMT會與5 -甲基四氫葉酸結合，並隨後被其抑制。除了甲基轉移酶活性，Raha等人，發現4S多環芳香族碳氫化合物（PAH）的結合蛋白即為GNMT。越來越多的證據顯示GNMT是一個具有多個功能角色的蛋白。我們認為GNMT是moonlighting蛋白的一個例子。 GNMT能藉由其磷酸化狀態的改變，從而改變蛋白內子單元配置的切換，將其功能由甲基轉移酶代謝酶轉換成4S PAH。GNMT透過改變細胞內的位置，從細胞質轉移至細胞核，GNMT有可能作為一種轉錄輔助因子，調節解毒（和/或其他目標）基因的表達。此外，通過改變在其結合的蛋白，GNMT能夠參與細胞內的信號傳遞，如mTOR訊息傳導途徑及其他細胞內的反應，例如膽固醇的動態平衡和細胞週期調控。最近的研究還發現：a）在GNMT基因剔除小鼠體內，NK細胞會自發性的活化，NK細胞表達更多的TRAIL，並具有強的細胞毒活性，這顯示它們有助於產生在肝臟發炎的環境；b）在載脂蛋白E缺失的小鼠中，GNMT的缺乏會加劇高脂血症，發炎和動脈粥樣硬化的發展；以及c）GNMT在維持大腦正常生理功能有重要的作用。上述研究結果顯示GNMT在不同類型的細胞中會有不同的角色。綜合來說，由於GNMT缺乏和肝臟疾病如脂肪肝等之間的關聯性以及GNMT對於肝臟癌化過程的保護作用，我們認為尋找調控GNMT基因表現下降的因子，以及尋找能夠提高GNMT表達的小分子化合物，將對於的肝臟疾病，如脂肪肝和肝細胞癌的預防和治療的發展有重要的助益。
圖1. GNMT在解毒路徑中可能的角色。
- 外源性化學物質如苯並[α]芘（BaP）和黃麴毒素B1（AFB1）一旦進入細胞質中，他們會被解毒路徑的第一階段的酵素代謝。接著第二階段的酵素將這些代謝物進一步結合上形成了多種溶於水的代謝產物。然後這些水溶性複合物再被第三階段的酵素運出細胞。但是，第一階段酵素同時會產生具有基因毒性代謝產物，導致急性細胞毒性，致突變性和致癌性。在GNMT的存在下（圖A），能暫時結合苯並（a）芘（和/或AFB1），這會降低這些化合物的濃度，減少有基因毒性代謝產物的產生，減少體內DNA加合物的形成和抑制細胞毒性和致癌性。相反的，在細胞缺乏GNMT表達時（圖B），第一階段酵素會產生許多的基因毒性代謝產物，這將導致急性細胞毒性、致突變和致癌作用。雖然GNMT已被證明存在於細胞核，但其核內功能和核運輸的機制仍不清楚，但推測GNMT可能作為一種輔助因子，有助於調節解毒途徑基因的表達；而GNMT磷酸化的修飾則對於其核運輸扮演重要角色。
圖2. GNMT參與mTOR訊息傳導途徑和細胞週期調控。
- 最近發現了兩個GNMT相互作用的蛋白。一個相互作用的蛋白，名為DEPTOR，已被證明是一個mTOR抑製劑。GNMT的藉由阻斷DEPTOR -mTOR的之間的相互作用，活化mTORC1的下游信號傳遞，另外一個GNMT相互作用的蛋白是NPC2。這是參與調節膽固醇運送的一個重要因子。GNMT藉由結合NPC2調節膽固醇動態平衡。有趣的是，最近的一項研究表明，膽固醇運送需要適當的活化mTOR的訊息傳遞。這些結果顯示，GNMT可能透過一些不同的機制影響mTORC1的訊息傳遞。此外，透過調節膽固醇平衡，GNMT也可能會影響其他訊息傳遞路徑。此外，儘管的機制目前尚不清楚，GNMT的過度表達在肝癌細胞中造成G2/ M期的阻滯。當這種情況發生與mTORC1的活化同時發生時，將導致細胞衰老。因此，這些研究結果表明，GNMT能夠藉由與不同但白交互作用參與各種細胞內反應。